โรงเรียนจอมสุรางค์อุปถัมภ์ สร้างขึ้นในปี พ.ศ. 2460 โดย สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานพระราชทรัพย์ส่วนพระองค์เพื่อสร้างโรงเรียนสตรีประจำมณฑลอยุธยา ขึ้นเนื่องในโอกาสที่พระองค์ทรงเจริญพระชนมพรรษาครบ 50 พรรษา จำนวน 30,000 บาท เพื่อสร้างโรงเรียนสตรีประจำมณฑลอยุธยาขึ้น พระราชทานนามว่า “โรงเรียนจอมสุรางค์อุปถัมภ์”
การก่อสร้างได้เริ่มตั้งแต่ พ.ศ. 2460 ณ บริเวณวัดร้าง ชื่อวัดฝาง บนเนื้อที่ 18 ไร่ 1 งาน 38 ตารางวา เป็นอาคารชั้นเดียว ก่ออิฐถือปูน แล้วเสร็จในปีพ.ศ. 2461 ถือเป็นอาคารเรียนหลังแรก ซึ่งต่อมาเรียกว่า อาคารพระราชทาน ปัจจุบันคือ อาคาร 1
หลังจากที่ก่อสร้างเสร็จในปี พ.ศ. 2461 สมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ ได้มีพระราชเสาวนีย์โปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอกรมหลวงพิษณุโลกประชานาถเสด็จแทนพระองค์ในพิธีเปิดโรงเรียนเมื่อวันที่ 1 มิถุนายน พ.ศ. 2462 และโรงเรียนได้เริ่มทำการสอนในวันที่ 5 พฤษภาคม พ.ศ. 2462
ในปี พ.ศ. 2476 ทางราชการได้ยุบเลิกมณฑลต่าง ๆ โรงเรียนจอมสุรางค์อุปถัมภ์จึงเปลี่ยนฐานะจากโรงเรียนสตรีประจำมณฑลเป็นโรงเรียนสตรีประจำจังหวัดใช้ชื่อว่า โรงเรียนสตรีจอมสุรางค์อุปถัมภ์ ซึ่งต่อมาในปี พ.ศ. 2494 ก็ได้เปลี่ยนชื่อกลับไปใช้ชื่อเดิมอีกครั้ง
